Уравнять в правах науку и миф не удалось. Вопросы остались_2

Графоман, я опять по вашу дущу!)
Зацените:
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature18300.html
https://nplus1.ru/news/2016/06/03/hooray

Иммунотерапия опухолей переживает последнее десятилетие подъем -
в основном в связи с успехами в области молекулярной биологии.
Это и лекарственная загрузка антител, и цитокинотерапия, и использование
антисмысловых, а в последнее время и различных матричных РНК.

Но она имеет фундаментальное ограничение - то же самое, что существовало
и в предшествующий "молекулярному буму" период. Раковые клоны -
уникальная самообучающаяся система с безграничным адаптивным
резервом (та самая сателлитная ДНК и множественные повторы):
их клоногенная фракция обрела репликативное бессмертие вследствие
теломеразной активности, а пути апоптоза (гибели без нарушения целостности
мембраны) б.ч. заблокированы. Поэтому их противостояние с иммуноцитами
заканчивается либо перевербовкой вторых, либо (в конечном итоге)
уходом ракового клона от надзора со стороны конкретной популяции
иммуноцитов.

Иммунологи всеми возможными способами пытаются "ощетинить"
Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки против рака (другие
иммуноциты - макрофаги и гранулоциты - скорее союзники рака,
поскольку распространяют провоспалительные системные факторы,
способствующие опухолевой прогрессии), а рак начинает адаптироваться.

Сначала, правда, происходит регрессия опухоли - дело здесь в клональной
гетерогенности: основную массу опухоли составляют клетки, не способные
к активному делению, как бы "паренхима" опухоли - они как правило
чувствительны к апоптозу и имеют на своей поверхности "домен смерти",
чувствительный к воздействию фактора некроза опухолей (происходит
ФНО-зависимый апоптоз). И это, пожалуй, предел иммунотерапии.

Потому что остается клоногенная фракция, которая в ответ на воздействие
лимфоцитов продолжает делиться и искать ответы на предъявляемые
лимфоцитами факторы. В их распоряжении находится целый набор
ответов - например, сократить на своей поверхности площади, занятые
"доменами смерти" или вовсе перестать образовывать их на поверхности.
Перестать экспрессировать любой из антигенов, приведенных в обсуждаемой
статье. Ответы перебирать они могут монотонно и не торопясь, поскольку
обладают одним большим преимуществом - репликативным бессмертием.
В целом ответы клоногенной фракции сводятся к блокировке собственных
апоптотических путей.

Некоторые низкомолекулярные ингибиторы, которыми также пытаются
бороться с раковыми клетками клоногенной фракции, производят т.н.
"арест клеточного цикла" - обычно идет ингибирование циклин-зависимых
киназ. Но ответом на арест раковых клеток является усиление пролиферативной
сигнализации: клетка или даже гнездо ткани превращается в своеобразную
железу внутренней секреции, распространяющую эпидермальный и
эндотелиальный, а также фибробластный ростовые факторы, шаперокины
и прочие вещи, усиливающие деление окружающих клеток, у которых
не нарушена работа циклин-зависимых киназ.

Кроме адаптации, раковые клетки идут и в наступление на лимфоциты.
Ведь "домены смерти" есть не только на поверхности раковых клеток, но
и на поверхности лимфоцитов. Соответственно, раковые клетки находят
среди своего хроматина "старье", связанное с продукцией ФНО, и начинают
сами предъявлять этот лиганд иммуноцитам, вызывая их массовый апоптоз.
Это - не мгновенный "реванш", а реакция, развивающаяся после видимой регрессии
опухоли.

А ведутся ли работы по перевербовке раковых клеток?
Ведь при всей их бесноватости они обладают колоссальным стремлением к жизни. Может их в будущем смогут перевербовать по части геронтологии?
Такое впечатление, что рак - некий компенсатор старения, но сорвавшийся с катушек.

Рак - следствие несовершенства механизмов интеграции
многоклеточного организма. Раковая клетка - это клетка,
вышедшая из-под контроля многоклеточного организма
и ее из этой стихии уже никуда не возвратишь. Стимуляция
теломеразной активности - это рак. Потенциальное бессмертие
клетки и способность к автономной генерации пролиферативных
сигналов делают их самодостаточными и восстановить
над ними контроль со стороны многоклеточного организма
в таком состоянии уже невозможно. У таких клеток только один
путь - вперед, и все дальше от зависимости от внешних сигналов.

Выход из-под контроля - это следствие стимуляции теломеразной активности или наоборот? Что происходит сначала?

Об этом хорошо на русском языке пишет Копнин - раз в 10 лет
у него программная статья по озлокачествлению.
В основном это поломки генов, продукты которых
ингибируют циклин-зависимые киназы и клетка
проходит цикл нестандартно.

Теломеразная же активность связана с "генами раннего ответа".
В такой нестандартно ведущей себя клетке как бы срабатывает инстинкт
самосохранения - блокируются те молекулярные пути, по которым многоклеточный
организм может уничтожить такую клетку, направив ее на апоптоз
и активируются все пути, связанные с совершенствованием
"одноклеточной жизни" - в основном, пролиферации
и пролиферативной сигнализации.

Мой вопрос был не в контексте борьбы с раком, а в контексте сайд эффекта.
Если выход из-под контроля - это следствие стимуляции теломеразной активности - нельзя ли заняться разработкой управляемого механизма стимуляции теломеразной микроактивности при котором клетка ещё не будет пытаться уйти из-под контроля и таким образом несколько притормозить старение?
У меня такая дурная мысль в голову залезла,что рак - это неудачная попытка организма противостоять старению.

Такая постановка вопроса логична и я знаю, что сама идея (пока б.ч. в маниловской
плоскости) высказана. Но я настроен скептически и поясню почему.

Конечно, в культуре клеток in vitro теломеразная активность ведет
к преодолению лимита Хейфлика, несмотря даже на то, что "вечно
юные" клетки там несут многочисленные хромосоные аномалии и
накапливают такие мутации, что в многоклеточном организме они
были бы плохими помощниками.

"Попытка организма противостоять старению" - хорошая метафора,
но в самом организме, к сожалению, нет единого субъекта, способного
противостоять старению. Каждая клетка, в зависимости от сигналов
микроокружения, либо делится (т.н. стволовые клетки), либо сидит
ровно (в разной степени дифференцированные клетки). Координация
деления-дифференцировки достигается тем, что на разных уровнях
(клеточном и центральной регуляции) существуют "биологические
осцилляторы", задающие ритмичность процессов - как бы встроенные
часы.

Наши центральные "часы" - это гипофиз. Для координации клеточных
циклов важен гормон мелатонин, который обладает системным действием.

Таким образом, между пролиферирующим пулом и пулом идущих
на дифференцировку и дифференцированных клеток существует
подвижное равновесие, поддерживаемое гуморальной регуляцией.

Свести старение к угасанию теломеразной активности стволовых
клеток невозможно - оно связано с накапливающимися дефектами
хроматина в целом. Со временем происходит дерепрессия
хроматина, которая может не проявляться, а может проявляться и
именно в усилении пролиферативной активности. Соответственно,
даже если будут разработаны методы адресной доставки теломеразы,
это никак не снимет груз накапливающихся дефектов. Неадресное
же использование теломеразы может лишь привести к дедифференцировке
множества клеток и множественному раку.

Люблю этот форум. Зашел на ветку о Боге и нечаянно получил начальное медицинское образование в области онкологии.

Так что, увГрафоман, только хирургия?

Если процесс распространен - хирургия иногда мало что дает, но вообще да.
Плюс химиотерапия. Конечно, лучше в сочетании с иммунотерапией,
но последняя - б.ч. не для простых смертных (из того, что доступно
простым смертным - грибные экстракты. Бизнесмены уже устремились
в эту нишу. Про Филиппову ничего не слышали?)

Идеальный вариант - после удаления первичного очага перепоручить
надзор за циркулирующими элементами первичного очага иммунной системе,
но это возможно обычно, если нет отдаленных метастазов и процесс
не имеет большого регионарного распространения.

Метастазы поддаются иммунотерапии, но хуже. Химиотерапия вторичных очагов
в сочетании с приемом грибных экстрактов увеличивает медиану выживаемости.
Богатые вместо грибных экстрактов могут позволить себе цитокинотерапию (тоже
сочетанную с химио).

Очень интересно... видел и слышал уже нечто подобное... Можно подробнее про ваше отношение к этому? Очередное шарлатанство?

Ув Графоман.Если рассматривать "идеальный вариант" , сушествует ли известная статистика о сохранении и времени стабильности этого "идеального" состояния.

Для карцином этот период оценивается в зависимости от того,
прорастала ли в свое время первичная опухоль окружающий
соединительнотканный чехол и сколько регионарных лимфоузлов
захватила. Степень радикальности (ширина края резекции) также
относится к числу таких факторов. Статистика говорит, что если
не затронуты лимфоузлы, то в порядка 70% случаев наблюдается
ремиссия и, если со временем не обнаруживают себя удаленные
метастазы, то пациенты преодолевают 5-летний порог
и дальше кривая смертности стремится к плато. Если затронуто
порядка 2-5 лимфоузлов - то (обобщенно для разных видов карцином)
процент ремиссии составляет 50%. Если затронуты все регионарные
лимфоузлы - 10-40%. Иммунотерапия существенно (до 10%) может
подвигать эту статистику.

Фактически, это разновидность иммунотерапии (грибные полисахариды
распознаются как клон микроорганизмов, что подвигает лимфоциты к
усиленной продукции ФНО). Плюс, их жэкстракты помогают по мелочам
(арест клеточного цикла, например, или блокировка неоангиогенеза).
А идеологическую базу под эти эффекты различные лекари могут подводить
саму разную, иногда весьма дикую.

ЗЫ. Чтобы понять, что это работает, можете дождаться конъюктивита,
отварить обычный трутовик минут 40 до того, чтобы вода стала желтовато-
буроватой, охладить отвар и промыть в нем глаза. Сначала (порядка 15
минут) будет ад кромешный (ибо иммуноциты получат колоссальную встряску
и набросятся на все подряд - бактерии, отмирающие сосуды, макрофаги
начнут все подчищать). И через полчаса глаза станут абсолютно белыми,
незамутненными и рези пройдут.

Забавно... Один мужик в белоруссии салат с весёлками регулярно ест....Про эти самые весёлки как раз и говорят, что они самые целебные.... В москве, вроде, специализированные грибные аптеки появились, где и весёлки есть...

То есть, если я иногда псилоцибины ем это я иммунотерапией занимаюсь?
А трактуют как уголовное преступление по 228-й статье.

Совсем другое сырье и другие вещества, другая технология.

К иммунотерапии псилоцибе отношения не имеет, хотя на
Западе используется невропатологами и психотерапевтами.

Эх, жаль, а то можно было такую идеологическую базу под это дело подвести - профилактика раковых заболеваний.
Ну ладно, психотерапия - тоже неплохо.

Кир сегодня мне ночью в личку являлся. Вроде бы о чем-то
нейтральном говорил, а понял я, что это знак. Зовет меня
Кир в реал...